In der Region Ierapetra lassen sich Siedlungen bis in spätminoischer Zeit zurückverfolgen. In den nahen Orten Vassiliki und Mirtos sogar bis in die frühminoische Epoche. Siehe Video. Dafür ist die günstige Lage der Region verantwortlich, denn Schiffe aus dem Nahen Osten konnten hier anlegen und ihre Güter auf dem Landweg zur Nordküste bringen.
Ihre größte Bedeutung erreichte Ierapetra in griechisch-römischer Zeit. Damals muß die Hafenstadt ähnlich prunkvoll wie die Hafenstadt Gortis gewesen sein.
Die zentrale Lage an den Handelsrouten und die Bedeutung von „Hierapythna“, wie man den Ort damals nannte, als Hauptumschlagsplatz für den Afrika – Handel ( Lavendel war damals ein wertvolles Handelsgut )ließ ein Stadtgebiet entstehen, das damals wesentlich größer war als heute; Ruinen der römischen Siedlung reichen bis zum östlichen Makrigialos, und überall in der Stadt finden sich antike Spuren „verschleppter“ Architekturteile u.a. vor dem Museum, am Hafen sowie am und im Kastell Kales.
Ierapetra wurde im 9.Jh von den Sarazenen erobert. Nach der zweiten byzantinischen Phase errichteten hier die Venezianer im 13. Jh. das noch erhaltene Hafenkastell. Da sich mit den Venezianern die Handelsrouten in den Nordteil Kretas verlagerten, ging die Bedeutung des Hafens zurück, er versandete allmählich. 1647 wurde Ierapetra von den Türken erobert.An sie erinnern die Ruinen der Moschee, ein Brunnenhaus und die Reste des türkischen Altstadtviertels.
1798 machte die Stadt noch einmal Geschichte, als angeblich Napoleon auf seinem Weg nach Ägypten hier Station gemacht haben soll. Ein Haus erinnert an den nicht weiter dokumentierten Besuch. Außerdem hat Kretas Nationaldichter Nikos Kazantzakis das Vorbild für die Pensionswirtin von „Alexis Sorbas“ , Madam Hortense, in Ierapetra gefunden.
Auch in heutiger Zeit leben in Ierapetra Menschen aller Kulturen und Nationen. Vom Massentourismus verschont geblieben, verläuft das Leben hier seinen normalen Gang. Der Gemüseanbau stellt eine Haupteinnahmequelle dar